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探讨染色体断裂引起癌细胞耐药的机制

2021-01-07 10:40   来源: 互联网    阅读次数:2400

癌症是世界上最严重的健康疾病之一,因为它与某些疾病不同,它不断变化和演变,以逃避和抵抗治疗。


在一项新的研究中,来自加州大学、圣地亚哥和剑桥大学等机构的研究人员描述了称为“染色体分裂症”的现象是如何破坏染色体,然后以最终促进癌细胞生长的方式重新组装染色体的。相关研究成果于2020年12月23日在线发表在《自然》杂志上,题目为“色锥虫病驱动癌症基因扩增的进化”。通讯作者是加利福尼亚大学圣地亚哥医学院细胞与分子医学教授唐·克利夫兰博士和剑桥大学彼得·坎贝尔博士。


染色体断裂是细胞史上的一个灾难性突变事件,它涉及到大规模的基因组重排,而不是逐渐的重排和突变。基因组重排是许多癌症的一个关键特征,它使突变的细胞能够生长或生长得更快,与抗癌治疗无关。


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“这些重组可以一步完成,”论文的主要作者、克利夫兰实验室博士后研究员ofer shoshani博士说。在染色体分裂的过程中,一个细胞中的一条染色体被分裂成许多片段,在某些情况下是几百个,然后以无序的顺序重组。一些片段丢失,而另一些则作为额外的染色体DNA(ecdna)存在。其中一些ecdna促进癌细胞的生长,并形成称为“双分钟”的微小染色体。在去年发表的一项研究中,这些研究人员发现,在许多类型的癌症中,多达一半的癌细胞含有携带促癌基因的ecdna。


在这项新的研究中,Cleveland,shoshani和他们的同事对染色体结构进行了直接可视化,以确定基因扩增的步骤和对甲氨蝶呤耐药的机制。甲氨蝶呤是最早的化疗药物之一,至今仍被广泛应用。


研究人员对耐药癌细胞的整个基因组进行了测序,揭示了染色体断裂启动了携带ecdna的基因的形成,这些基因赋予了癌症治疗的耐药性。他们还确定了染色体内基因扩增后,染色体碎片如何驱动ecdna的形成。


shoshani说:“染色体片段化将体内扩增(内部)转化为体外扩增(外部),扩增的ecdna可以重新整合到染色体位置,以应对化疗或放疗引起的DNA损伤。”。这项新研究强调了染色体断裂在癌细胞扩张的DNA生命周期的所有关键阶段的作用,这解释了癌细胞如何变得更具攻击性或抵抗力。”


克利夫兰说:“我们已经确定反复出现的DNA片段化是耐药性的驱动因素,以及重组片段化染色体片段所必需的DNA修复途径,这使得合理设计联合疗法能够预防癌症患者的耐药性,从而提高治疗效果。”

责任编辑:无量渡口
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